Sông bắt nguồn từ khối núi Ngọc Linh (Nam Quảng Nam-Bắc Kon Tum); phần thượng lưu này được gọi là Đak Di. Sông chảy ngược lên phía Bắc qua các huyện trung du của tỉnh Quảng Nam như Nam Trà My, Bắc Trà My, Tiên Phước, Hiệp Đức. Khi đi qua đây, sông nhận thêm nhiều chi lưu là các sông, suối nhỏ. Đoạn chảy qua Tiên Phước và Hiệp Đức được gọi là sông Tranh. Bắt đầu khi đi qua địa phận Nông Sơn, Duy Xuyên, sông mới bắt đầu được gọi là Thu Bồn. Ở Nông Sơn, sông đổi sang hướng Tây Nam-Đông Bắc. Khi chảy qua ranh giới giữa Duy Xuyên và Đại Lộc, Thu Bồn nhận chi lưu lớn nhất ở tả ngạn, đó là sông Vu Gia. Sông đổ ra Biển Đông ở cửa Đại. Cách cửa Đại không xa ngoài khơi là cù lao Chàm. Trước khi ra biển, sông tạo ra một số phân lưu như sông Ba Chươm, sông Cổ Cò, sông Đình, sông Đò, sông Hội An.